Otvori glavni izbornik


Aciklovir, prvi antivirusni lijek, aciklički je derivat gvanozina, 2-amino-9-(2-hidroksietoksimetil)-3H-purin-6-on. Koristi se za liječenje Herpes simplex virusa tip 1 (HSV-1) , Herpes simplex virusa tip 2 (HSV-2) i virusa Varicella zoster. Djelovanje aciklovira na Epstein – Barrov virus (EBV) i citomegalovirus (CMV) je prisutno ali minimalno. Primjenjuje se lokalno, oralno i intravenski.

IndikacijeUredi

Aciklovir se koristi za liječenje infekcija Herpes simplex virusa tip 1 (HSV-1) , Herpes simplex virusa tip 2 (HSV-2) i virus Varicella zoster uključujući: primarni i rekurentni genitalni herpes, herpetični encefalitis, mukokutani herpes u bolesnika s oslabljenim imunološkim odgovorom, vodene kozice u bolesnika s oslabljenim imunološkim odgovorom, herpes zoster u bolesnika s oslabljenim imunološkim odgovorom.

Oralni aciklovir ima višestruku primjenu. U prvim epizodama genitalnog herpesa skraćuje trajanje simptoma za oko 2 dana, te skraćuje zacjeljivanje lezija na 4 dana, i trajanje širenja virusa za 7 dana. U rekurentnom genitalnom herpesu skraćuje vrijeme bolesti za 1-2 dana. Testiranje potentnosti različitih doza aciklovira za smanjenje frekvencije širenja genitalnog herpesa pokazalo je da dolazi do prijenosa herpesa unatoč visokoj dozi aciklovira . Antivirusna terapija smanjuje rizik od prijenosa samo 48%. Oralni aciklovir je koristan u liječenju rekurentnog labijalnog herpesa.

Dvostruko-slijepa studija na pacijentima pokazala je da je topička primjena aciklovira učinkovita u liječenju rekurentnog herpes labialisa. Njenom primjenom se skraćuje nastajanje lezija i skraćuje vrijeme zacjeljivanja (p<0.05).

Intravenski je aciklovir terapija izbora za encefalitis uzrokovan herpes simplex virusom, neonatalne infekcije HSV-om i ozbiljne infekcije HSV-om i VZV-om.

Mehanizam djelovanjaUredi

Aciklovir je antivirusni lijek koji djeluje in vitro na virus Herplex simplex tipa 1 i tipa 2 te na virus Varicella zoster. Mehanizam djelovanja temelji se na inhibiciji sinteze DNA.

U stanici inficiranoj herpesvirusom, aciklovir fosforilacijom prelazi u aciklovir-monofosfat reakcijom koju katalizira enzim timidin-kinaza, koju virus kodira mnogo bolje nego što se timidin-kinaza kodira u neinficiranim stanicama. Aciklovir-monofosfat zatim prelazi u difosfat i trifosfat. Aciklovir-trifosfat je aktivni oblik i djeluje na 3 načina :

  • kompetitivnom inhibicijom virusne DNA polimeraze
  • ugradnjom u DNA virusa i zaustavljanjem rastućeg virusnog DNA lanca

FarmakokinetikaUredi

Djelatna tvar se nakon oralnog davanja polako i nepotpuno apsorbira. Najveću koncentraciju u plazmi postiže za 1.5 – 2 sata. Biološka raspoloživost aciklovira je niska i iznosi 15 – 20 % , te se smanjuje s povećanjem doze. Hrana ne pokazuje utjecaj na sistemsku bioraspoloživost aciklovira. Aciklovir se lako raspodjeljuje u većinu tkiva i tjelesnih tekućina i nije podvrgnut presustavnom metabolizmu. Izlučuje se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Poluvijek eliminicije je 2,5-3 sata. Oko 80 % primjenjene doze aciklovira se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku, dok se u obliku karboksimetoksimetilgvanina, koji nastaje prethodnom metaboličkom pretvorbom aciklovira, izluči 8,5 do 14 %.

Interakcije s drugim lijekovimaUredi

Istodobna primjena aciklovira s lijekovima koji se izlučuju putem bubrežne tubularne sekrecije može povećati koncentraciju aciklovira u plazmi.

Probenicid, lijek koji povećava izlučivanje mokraćne kiseline i cimetidin, koji zaustavlja lučenje želučane kiseline, povećavaju koncentraciju aciklovira u plazmi, produžuju njegovo biološko poluvrijeme, te smanjuju renalni klirens.

ToksičnostUredi

KarcinogenostUredi

U ispitivanjima provedenima na štakorima i miševima, aciklovir u dozama od 50, 150 i 450 mg/kg tjelesne mase, nije izazvao karcinogenost.

Toksičnost ponovljenih dozaUredi

Studije subakutne toksičnosti u Sprague-Dawley štakora koji su oralno primali doze aciklovira od 50, 150 i 450 mg /kg tjelesne mase nisu pokazale znakove toksičnosti. Kod Long-Evans štakora se pri davanju doza od 20, 40 i 80 mg/kg tjelesne mase na dan intravenskom injekcijom kroz 3 tjedna pojavila opstruktivna nefropatija, zbog kristalnog taloga djelatne tvari u bubrežnim tubulima i sabirnim kanalima.

Psi pasmine beagle su jedan mjesec intravenskom injekcijom primali doze od 10, 20, 25, 50 i 100 mg/kg tjelesne mase 2 puta na dan. Psi koji su primali doze od 100 mg/kg tjelesne mase dva puta na dan, uginuli su 8. dan liječenja, a psi kojima su davane doze od 50 mg/kg tjelesne mase dva puta na dan, uginuli su nakon 21 do 31 dana liječenja. Pri dozama od 20 i 25 mg/kg tjelesne mase koje su injicirane 2 puta na dan došlo je do nakupljanja vode u bubrezima i smanjene sposobnosti bubrega za koncentriranje mokraće. U pasa koji su intravenski primali doze od 10 mg aciklovira/kg tjelesne mase 2 puta na dan, promjena nije bilo.

Kod pasa pasmine Labrador retriver infuzijom unesene doze aciklovira od 210 mg /kg tjelesne težine tijekom 43 h i 15 mg / kg tjelesne težine tri puta dnevno tijekom 28 dana uzrokovale su značajno smanjenu glomerularnu stopu filtriranja.

Reproduktivna toksičnostUredi

U studiji fertilnosti na dvjema generacijama F0 miševa unesene doze aciklovira od 50, 150 i 450 mg/kg tjelesne mase na dan nisu prouzročile nuspojave. Tijekom organogneze subakutno aplicirani aciklovir trudnim ženkama miševa i štakora u dozama od 12, 25 i 50 mg/kg tjelesne mase na dan nije uzrokovao embrionalne i fetalne malformacije.

Aciklovir, injiciran novorođenim štakorima supkutano u dozama od 5, 20 i 80 mg/kg tjelesne mase na dan, kod najvećih doza je prouzročio smanjenje tjelesne mase i blage lezije bubrega.

Prema FDA klasifikaciji aciklovir je lijek B kategorije.

DojenjeUredi

U ispitivanjima na ljudima je uočeno da se oralno primijenjen aciklovir izlučuje u majčinom mlijeku u u koncentracijama u rasponu od 0,6 do 4,1 puta većima od odgovarajućih razina u plazmi. Savjetuje se oprez ako se koristi u dojilja.


NuspojaveUredi

Neželjeni učinci koji se mogu pojaviti pri oralnom uzimanju lijeka uključuju mučninu, povraćanje, proljev, glavobolju i osip. Vrlo rijetko se još mogu pojaviti anemija, leukopenija, trombocitopenija, konfuzija i halucinacije. Lokalnom primjenom aciklovira može doći do prolaznog žarenja i peckanja kože na mjestu primjene, blage suhoće ili ljuštenja kože i svrbeži.

LiteraturaUredi

Antona J. Wagstaff, Diana Faulds ,Karen L. Goa: Aciclovir, A Reappraisal of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy. Drug Evaluation,January 1994, Volume 47, Issue 1, pp 153-205

Moore HL Jr, Szczech GM, Rodwell DE, Kapp RW Jr, de Miranda P, Tucker WE Jr:Preclinical toxicology studies with acyclovir: teratologic, reproductive and neonatal tests. Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):560-8.

B. G. Katzung Temeljna i klinička farmakologija, Medicinska naklada, Zagreb 2011

F. De Bony, M. Tod, R. Bidault, N. T. On, J. Posner, P. Rolan: Multiple Interactions of Cimetidine and Probenecid with Valaciclovir and Its Metabolite Acyclovir. doi: 10.1128/AAC.46.2.458-463.2002 PMCID: PMC127018, Antimicrob Agents Chemother. 2002 Feb; 46(2): 458–463.

A Paul Fiddian, Jane M Yeo, Ronald Stubbings, Donald Dean: Successful treatment of herpes labialis with topical acyclovir.British Medical Journal,Volume 286,1983 May Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):573-8.

Tucker WE Jr, Macklin AW, Szot RJ, Johnston RE, Elion GB, de Miranda P, Szczech GM: Preclinical toxicology studies with acyclovir: acute and subchronic tests. Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):573-8.

Moore HL Jr, Szczech GM, Rodwell DE, Kapp RW Jr, de Miranda P, Tucker WE Jr.: Preclinical toxicology studies with acyclovir: teratologic, reproductive and neonatal tests. Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):560-8.

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol76/mono76-6.pdf

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2001/18828s26s27lbl.pdf http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0272059083801092 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/acyclovir#section=Top

https://www.fredhutch.org/en/labs/vaccine-and-infectious-disease/news/publication-spotlight/high-dose_antiherpes.html