Ovi antidepresivi neselektivno blokiraju ponovnu pohranu [[neurotransmitor|neurotransmitora]] [[noradrenalinanoradrenalin]]a, serotonina[[serotonin]]a i dopamina[[dopamin]]a te tako povećavaju njihovu koncentraciju na spojevima [[živčana stanica|živčanih stanica]]. Njihove najčešće nuspojave posljedica su utjecaja na sustav neurotransmitora acetilkolina (tzv. antikolinergičke nuspojave): suhoća usta, zamućenje vida, otežano mokrenje, zatvor, pogoršanje glaukoma, mentalna konfuzija. Također mogu izazvati poremećaj rada srca pa je u bolesnika koji ih uzimaju uputno kontrolirati [[EKG]]. U kliničkoj uporabi su dulje od 40 godina i njihova je djelotvornost pouzdano dokazana. U ovu skupinu ubrajaju se lijekovi kao što su klomipramin, maprotilin, imipramin, amitriptilin i drugi.
