Santee u u vrijeme dolaska britanskog istraživača [[John Lawson|Johna Lawsona]] [[1700.]] žive na srednjem toku istoimene rijeke, a po njegovim riječima, njihova polja pružaju se miljama. Prvi kontakti s Europljanima još su stariji, a prvi ih spominju [[Španjolci]] tijekom [[17. stoljeće|17. stoljeća]]. Kapetan Eçija, koji 1660.-tih plovi uz Santee prvi ih nalazi na istom mjestu gdje i Lawson tridesetak godina kasnije. Santee su bili u ratu s obalnim plemenima u Lawsonovo doba, a imali su [[1715.]] dva sela (jedno je poznato kao Hickerau) 70 milja (nekih 100 km) sjeverno od [[Charleston (Južna Karolina|Charleston]]a, s 43 ratnika. Iste te godine (1715) Santee su bili na strani [[Yamasee]]ja protiv Engleza, pa su ih napali [[Englezi|engleski]] saveznici Creeki. Južnokarolinski kolonijalni dokumenti navode da ih 1716. napadaju za engleske interese plemena [[Etiwaw]] i [[Cusabo]]. Tom prilikom mnogi su zarobljeni i odvedeni u roblje u [[Karibi|Zapadne Indije]]. Ostali koji su uspjeli izbjeći ratnicima Etiwaw i Cusabo, po svoj su se prilici priključili [[Catawba]]ma.
