Slikarski nauk je započeo u obiteljskoj radionici. Upotrebljavao je neobičnu i maštovitu ikonografiju vezanu za lokalna pučka praznovjerja i misterije, te kršćansku etiku o ispaštanju smrtnih grijeha. Individualnim realističkim stilom slika virtuoznim, minucioznim rukopisom i raskošnim koloritom maštovite i halucinantne vizije pakla, raja, grijeha, iskušenja svetaca i sl. (Vrt naslade; Sedam smrtnih grijeha; Posljednji sud; Iskušenje Svetog Antuna; i dr.). U nevjerojatno domišljate krajolike i dramatične odnose radi kompozicije s mnoštvom malih prizora brojnih ljudskih i životinjskih likova uglavnom ptičjih i čudnovatih biljnih oblika.
Velika zbirka njegovih djela se nalazi u muzeju Prado u Madridu jer su njegove slike bile privlačne mistično egzaltiranim Španjolcima, koji su ih otkupljivali još za njegova života...
Prva slika - Djevica u špilji iz Louvrea, zadivila je u prosincu 1499.g. Luja XII. u Milanu i tada je guverner Charles d'Amboise, koji je htio time pokazati svoju odanost kralju, šalje u Francusku.
Na milanski oltar dolazi replika koju opet Leonardo da Vinci i Giovanni Ambrogio de Predis (Evangelista de Predis umire 1490.) zajedno započinju, ali koju potpuno sam potonji (sa Leonardovom suglasnošcu) završava.
Druga slika - po prvi put 1625. biva izložena kao dio kraljevske kolekcije u Fontainebleau.
Djevica u špilji ostaje u crkvi San Francesco Grande u Milanu do 1781. godine, zatim dolazi u bolnicu Sv. Katarine u Milanu i 1785. biva prodana engleskom slikaru Gavinu Hamiltonu. Dolazi u kolekciju Markiza od Lansdowna, poslije toga Grofu od Suffolka. Od 1880. slika se nalazi u National Gallery u Londonu.
Temeljem dokumenata koje je 1910. pronašao Gerolamo Biscaro znamo da se Leonardo da Vinci 25. travnja 1483. g., zajedno s bracom Evangelistom i Giovannijem Ambrogiom de Predis, obavezao ugovorom da do 8. prosinca iste te godine isporuči sliku za oltar Bezgrešnog začeća u crkvi San Francesco Grande u Milanu...